НОВОСТИ



28.01.2020
«НАС ИНТЕРЕСОВАЛО НЕ СОЗДАНИЕ СОБСТВЕННОГО ПРОДУКТА...»

«НАС ИНТЕРЕСОВАЛО НЕ СОЗДАНИЕ СОБСТВЕННОГО ПРОДУКТА, А ВВЕДЕНИЕ ТЕХНОЛОГИИ В КЛИНИКУ И СКОРЕЙШИЙ ДОСТУП К НЕЙ ПАЦИЕНТОВ»


Замгендиректора НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Михаил Масчан – о первых результатах использования CAR-T терапии в России Первые коммерческие продукты CAR-T клеток (Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами) были зарегистрированы в мире в 2017-2018 годах по онкогематологическим показаниям. Одновременно с регистрацией препаратов Yescarta от Kite (принадлежит Gilead) и Kymriah от Novartis о разработке CAR-T продуктов заговорили и отечественные игроки: в мае 2018 года компания «Биокад» Дмитрия Морозова подписала соглашение с НМИЦ им. В.А. Алмазова, «Р-Фарм» – с Сеченовским университетом. Обе компании обещали снизить стоимость CAR-T терапии. Цена иностранных препаратов может достигать $500 тысяч (около 20 млн рублей). Из зарубежных разработчиков в 2020 году свой коммерческий CAR-T продукт пообещала зарегистрировать в России только Novartis. Отечественные игроки об успехах в этой области пока не сообщали, не поступало заявок и на национальные КИ. Регуляторная база применения биомедицинских клеточных продуктов в РФ тоже окончательно не сформирована, что не помешало Национальному медицинскому исследовательскому центру детской гематологии, онкологии и иммунологии (НМИЦ ДГОИ) им. Дмитрия Рогачева начать в феврале 2018 года использовать CAR-T технологии, а к январю 2020 года – применить ее в лечении почти 50 пациентов. О том, как состоялся трансфер, Vademecum рассказал замгендиректора НМИЦ Михаил Масчан.

«ОТ ИДЕИ ДО ПЕРВОГО ПАЦИЕНТА ПРОШЛО ЧЕТЫРЕ ГОДА»


– Как и когда в НМИЦ ДГОИ занялись темой CAR-T?

– О том, что в детской онкогематологии CAR-T станет прорывом, мы всерьез задумались примерно в 2014 году. Тогда я начал собирать информацию, как это в принципе возможно сделать, искать источники финансирования, составлять дорожную карту. Первые активные действия начались в 2015 году, когда я поехал на наблюдательную стажировку в США, где работает одна из пионерских групп, которая технологию CAR-T и придумала.

– На мировом рынке пока есть два коммерчески доступных продукта, еще ряд зарубежных компаний ведет КИ или обещает собственный CAR-T препарат. Сколько групп занимается фундаментальными разработками в этой области?

– Начало было положено в середине 90-х – начале 2000-х, когда в США 3–5 пионерских групп начали эти исследования. Тогда никто не верил, что создание такой терапии вообще возможно. Сегодня в мире десятки, если не сотни лабораторий, как в академическом секторе, так и в индустриальном, заняты фундаментальными разработками в этой области. В 2015 году я поехал посмотреть, как это работает, и вернулся с убеждением, что это технически выполнимо, не все было понятно, но сложилось четкое представление, из каких этапов должен складываться именно процесс производства, а не разработки.

– Терапия, применяемая в Центре Рогачева, – собственная разработка или у вас был партнер?

– В 2015 году стало ясно, что наиболее быстрым путем будет, конечно, трансфер технологии, а не создание продукта с нуля. Собственная разработка новых CAR-T препаратов требует фундаментальных иммунологических исследований, в том числе доклинических, реализовать это в центре не было возможности. Нас интересовало не создание собственного продукта, а введение технологии в клинику и скорейший доступ к ней пациентов. У нас был и есть технологический партнер – немецкая компания Miltenyi Biotec, владеющая пакетом решений. Мы с ними много лет сотрудничаем по трансплантации костного мозга, начинали скорее как потребитель их продукции, но со временем выросли и партнерские отношения.

– Сколько времени занял перенос технологии?

– Около двух лет. Первый «тренинг» по изготовлению CAR-Т-клеток у нас прошел в январе 2016 года, первый пациент получил препарат в феврале 2018 года. Если хотите, от идеи до первого пациента прошло четыре года.

– В каком нормативном статусе сейчас находится CAR-T в России?

– Пока в статусе экспериментальной технологии. Ни один коммерческий продукт на российский рынок пока не выведен и ни одно КИ пока не ведется. Конкретно в Центре Рогачева у терапии комбинированный статус: с одной стороны, мы применяем CAR-T по индивидуальным витальным показаниям, по решению консилиума, для пациентов с неизлечимыми (рефрактерными) формами опухоли, вторыми и третьими рецидивами после пересадки костного мозга, а с точки зрения организации – это то, что во всем мире называется академическими клиническими испытаниями (АКИ), или investigator initiated trial (IIT).

– В России АКИ регулируются?

– К сожалению, регулируются плохо, потому что российское законодательство предполагает проведение КИ только с целью вывода коммерческого продукта на рынок. Такой подход верен только с одной стороны, поскольку он игнорирует то, что происходит в академических центрах: назначение терапии, анализ результатов, испытание комбинаций лекарств. Во всем цивилизованном мире это оформляется как IIT. Я не хочу противопоставлять индустриальные и академические КИ, но индустриальные КИ снимают сливки с академических, а в России мы оказались в ситуации, когда АКИ фактически нет, то есть пациенты получают различную инновационную терапию, но такие исследования не регистрируются как клинические, по ним не оформляются отчеты.

«МЫ ТРАТИМ ЭКСТРЕМАЛЬНОЕ КОЛИЧЕСТВО СИЛ»


– То есть пока это не оформлено как КИ?

– В России – нет, потому что регуляторная база для КИ биомедицинских клеточных продуктов только начала складываться и окончательно сформировалась к концу 2019 года, и там были отдельные условия, которые мы не могли соблюсти по объективным причинам. Мы тратим экстремальное количество сил, чтобы выйти на соответствие с нормативной базой, лицензировать производство, обзавестись уполномоченным лицом, гарантирующим соответствие производственного процесса стандартам GMP. Первая комиссия по аккредитации уполномоченного лица у нас прошла в ноябре 2019 года, и теперь у нас есть возможность получить лицензию. Мы приводим в соответствие чистые помещения, в принципе, базовые условия у нас уже были заложены, но есть дополнительные детали, которые должны быть соблюдены.

– В чем принципиальное отличие АКИ от «обычных»?

– АКИ не имеют целью коммерциализацию продукта. В индустриальных исследованиях – да, вы хотите достичь успеха, но ваша мотивация уходит на очень аккуратный подбор группы пациентов. Чтобы получить хороший результат в индустриальных КИ, в первую очередь нужно подобрать подходящих пациентов: вы не будете включать в исследование тех, кто априори не перенесет терапию, и даже тех, на чей счет у вас есть сомнения, что они ее перенесут. АКИ лишены этого подхода – они нацелены на то, чтобы испытать терапию и на «сложном» пациенте. Второе отличие – как правило, меньшая стоимость АКИ из-за экономии на логистике и отсутствия необходимости использовать большой регуляторный аппарат.
CAR-T – это индивидуальная терапия, которая готовится для каждого пациента отдельно. Здесь необходима гибкость: вы не можете принципиально изменить технологию, но можете изменить время приготовления, дозу и так далее, в то время как в индустриальных КИ с участием сотни пациентов такой подход реализовать трудно.

– Сейчас клинические рекомендации и протоколы Минздрава обязательны к исполнению. Каким образом это соотносится с экспериментальной терапией?

– В случае наших пациентов, клиническая рекомендация – паллиативная терапия. Это пациенты после второго, третьего, четвертого протоколов, когда фактически рекомендации исчерпаны и, тем не менее, эти пациенты нуждаются в помощи. Срок их жизни измеряется неделями или месяцами, и для пациента это то, что называется compassionate use [применение по жизненным показаниям, буквально – сострадательное применение].
На мой взгляд, для общества, для индустрии, для пациентов и врачей крайне важно вывести эту деятельность в легальную, хорошо регулируемую прозрачную зону. В таком случае в безопасности были бы и врач, и пациент – с одной стороны, с другой – мы получали бы гораздо больше информации, ценной с клинической точки зрения.

– Как осуществляется финансирование проекта?

– Мы пытались комбинировать источники финансирования, пациенты получали финансирование госпитальной части за счет ВМП, а инновационный компонент – непосредственно CAR-T терапия – оплачивался за счет благотворительных средств. Мы ни копейки не взяли ни с одного пациента – это полностью благотворительный проект. На старте он был поддержан фондом «Подари жизнь», с февраля 2017 года – фондом «Наука – детям» и средствами компании «Роснефть».

«В РЕЗУЛЬТАТЕ МЫ СПАСЛИ ПОЛОВИНУ ПАЦИЕНТОВ»


– Стоимость применения CAR-T может достигать 20 млн рублей на пациента. Как такая дорогостоящая терапия встраивается в ВМП?

– Пока никак не встраивается, поскольку ни один коммерческий продукт не зарегистрирован в России и не выведен на рынок, а значит, не может быть включен в ВМП. В перспективе – будет встраиваться как любая новая терапия. Ключевой вопрос тут в фармакоэкономике: компании – разработчики коммерческой CAR-T терапии утверждают, что лечение существенно продлевает жизнь пациента. Насколько это верно – покажет время, сейчас об этом трудно сказать.

– Такая терапия позволяет добиться полной ремиссии?

– CAR-T позволяет добиться полной ремиссии у 85–90% пациентов. Ее эффективность очень высока, выше, чем у любой другой, существовавшей ранее, если мы говорим про рефрактерные формы лейкоза. Самая интересная часть вопроса – это стопроцентная ремиссия: девять из десяти пациентов такой результат получают. Для клиницистов важнее другое: является ли CAR-T терапия самостоятельным излечивающим методом, могут ли CAR-T клетки полностью излечить лейкоз? Ответ на этот вопрос пока неоднозначный. Примерно у половины пациентов развивается рецидив после применения CAR-T, и это связано не с неэффективностью терапии, а с биологией опухоли: единичные клетки не имеют на поверхности CD19 антигена – мишени существующих на сегодняшний день CAR-T препаратов. Для большинства пациентов с лимфобластным лейкозом сегодня эта терапия – мостик к трансплантации костного мозга, а у пациентов с лимфомами их существенная часть – 30–50% от общего числа – болезнь может быть полностью излечена. Три года назад эти пациенты получали бы только паллиативное лечение и умерли. Сейчас в результате этого проекта мы спасли половину пациентов, и это результат, за который стоит бороться и строить дальнейшие планы.

– Эта терапия дается одним курсом или несколькими?

– Пионеры CAR-T называют эти препараты living drug – когда вы вводите эти клетки, они размножаются в организме пациента, и на 14-й день у некоторых пациентов 90% лимфоцитов представлены CAR-T клетками. Потом их популяция уменьшается и сохраняется в течение полугода. Надо помнить, что у них есть и побочный эффект: они убивают как опухолевые В-лимфоциты, так и здоровые. Хорошая новость в том, что без них можно жить, хотя при этом пациенты в течение долгого времени могут нуждаться в переливании донорского иммуноглобулина.

– Novartis недавно заявила, что готовит свой препарат к регистрации в России. Как свой продукт планируете регистрировать вы?

– В отличие от Novartis, у нас нет интеллектуальных прав на продукт, которым мы пользуемся, в наши планы коммерческое использование не входит. Если мы когда-нибудь создадим свою разработку, возможно, мы ее зарегистрируем, но сделать это с нуля очень сложно.

– То есть вы даже не планируете регистрировать препарат?

– От имени центра – нет. Что касается коммерческих продуктов, есть противоречие между положениями ФЗ-180 («О биомедицинских клеточных продуктах») и регламентом ЕАЭС. Хотели переходить на последний, затем заговорили о гармонизации регламентов, пока непонятно, в какую сторону.

«СТОИМОСТЬ ЛОКАЛЬНОГО ПРОИЗВОДСТВА ДОЛЖНА ОТЛИЧАТЬСЯ ОТ КОММЕРЧЕСКОГО НА ПОРЯДОК»


– Какая выборка пациентов требуется для КИ таких препаратов?

– Это сложный вопрос, чтобы продемонстрировать эффективность, достаточно 20–30 пациентов. Все зависит от того, на какой вопрос вы хотите ответить своим исследованием. Если речь о том, что пациент при традиционной химиотерапии имеет шансы на ремиссию 10%, а при CAR-T – 80%, чтобы показать эту разницу, достаточно маленькой группы пациентов. Если же вы хотите показать преимущество препарата – например, разницу в 10% эффективности, то вам в каждом исследовании понадобятся тысячи пациентов.

– Сколько человек попали в ваше исследование CAR-T?

– Всего за два года терапию получили 46 пациентов, но не все из них были включены в исследование. Некоторые пациенты получали терапию как compassionate use, например, пациенты с тяжелыми инфекционными осложнениями – это была скорее гуманитарная попытка спасти пациента, что в некоторых случаях удалось.

– Насколько высока вероятность, что CAR-T войдет в первые линии терапии?

– Есть, например, традиционный протокол лечения – стандартная химиотерапия, которая дает 85% выживаемости. Это неплохо, но для этого ребенка нужно лечить восемью химиопрепаратами в течение двух лет. Конечно, хорошо бы заменить этот протокол на иммунотерапию или какую-то иную, более современную, которая позволит добиться ремиссии за три месяца. Вопрос: как это сделать? Нужно сравнивать и сделать это, как я сказал ранее, на гораздо более широкой выборке.

– В вашем центре такие исследования не проводились?

– На ранних этапах не проводятся рандомизированные исследования с большим количеством участников – это просто невозможно, поскольку продолжительность жизни пациента составляет недели, а рандомизация возможна там, где вы заранее не знаете ответ. А когда мы начали заниматься CAR-T, это была уже известная технология, мы просто хотели как можно быстрее дать доступ к ней пациентам.

– АКИ в Центре Рогачева были международными или только национальными?

– В наших КИ участвовали только российские пациенты, поскольку иностранцы в России лечатся за собственный счет, а мы не считали возможным зарабатывать в ситуации, когда российские пациенты не имеют доступа к терапии. То есть технически мы не давали приоритета платным пациентам, поэтому иностранные пациенты в исследованиях не участвовали.

– Насколько широко метод может быть растиражирован?

– Это болезненный вопрос. Есть две модели доставки CAR-T препаратов, вопрос тиражирования метода заключается в том, как вы хотите эти клетки доставлять пациенту.
Индустриальная модель такова: мы берем у пациента клетки, отправляем на cell factory, так делает, например, Novartis на двух площадках – в Европе и Америке, на «фабрике» их превращают, замораживают и отправляют пациенту. Цикл занимает от четырех до шести недель, и это проблема, потому что не все пациенты могут ждать так долго.
Есть так называемое локальное производство, или point-of-care. В этой модели мы в клинике забираем клетки, на месте «превращаем» их и вводим пациенту. На базе каждой больницы реализовать такую модель невозможно, потому эти схемы – индустриальная и локальная – не взаимоисключающие. В локальной модели мы сильно экономим на логистических затратах, на наценке, которая есть в фарминдустрии. Если показания к CAR-T терапии станут массовыми, без индустриальной модели не обойтись.

– Какова разница в цене между коммерческим продуктом и локально произведенным, например, у вас?

– Нельзя четко ответить на этот вопрос, поскольку наша работа часто основана на нефинансовом вкладе нашего немецкого партнера, реагенты для производства мы получаем частично бесплатно. На мой взгляд, стоимость локального производства должна отличаться от коммерческого продукта на порядок.

– Сколько центров в России могли бы адаптировать такую технологию у себя?

– Если говорить о крупных центрах, таких как наш, то это мог бы быть НМИЦ им. Н.Н. Блохина, НМИЦ гематологии, крупные центры в Санкт-Петербурге. Той площадки, которая организована у нас, достаточно, чтобы обслуживать 100 пациентов в год. Я не могу сказать точно, но думаю, для России организация пяти – семи таких центров возможна и была бы крайне целесообразна.

– Какое число пациентов ежегодно нуждается в таком лечении?

– Если мы говорим о продуктах, одобренных в мире для В-клеточных лимфом и лимфобластном лейкозе, их целевая аудитория в России составляет суммарно 400–500 пациентов, возможно, чуть больше.

– Применима ли CAR-T терапия для лечения солидных опухолей?

– CAR-T – не универсальная терапия. Те, кто считает, что CAR-T – специфичная противоопухолевая терапия, немного ошибаются: на данный момент это терапия, которая полностью уничтожает одну ткань. Проблема с солидными опухолями в том, что сложно подобрать антиген, специфичный для опухолевой ткани и отсутствующий в здоровой. Таких антигенов, таргетов, немного. Немного и успешных единичных результатов лечения солидных опухолей, о которых сообщают на конференциях. Видно, что где-то терапия может сработать, но, скорее всего, в лечении солидных опухолей CAR-T блокбастером в виде монотерапии не станет. Она может стать частью комбинированной терапии, химиолучевой терапии и так далее.

Источник:
https://vademec.ru/article/nas_interesovalo_ne_sozdanie_sobstvennogo_produkta-_a_vvedenie_tekhnologii_v_kliniku_i_skoreyshiy_do/